5羧酸及其衍生物（第5页）
一、实验目的
（1） 学习乙酰水杨酸的制备原理和实验方法。
（2） 了解药物研发的过程，培养科学的思维方法。
二、实验原理
乙酰水杨酸又名阿司匹林（aspirin），典型的非甾类抗炎镇痛药，临**常用于感冒、流感等原因引起的发热、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛以及月经痛、术后伤口痛等慢性病痛，阿司匹林与非那西丁（phein）、咖啡因（e）配成的复方阿司匹林（APC）为市面上使用最广泛的复方解热止痛药。此外，由于阿司匹林还具有抗血小板的聚集作用而被用于心血管系统疾病（如心肌梗塞、脑血栓）的防治和治疗[1]。
乙酰水杨酸的合成属于酚酯的制备，即水杨酸（邻羟基苯甲酸）分子中的羟基被乙酰化。本实验以浓磷酸为催化剂，通过水杨酸与乙酸酐的酰化反应来制备阿司匹林。可用浓硫酸代替浓磷酸，但不能用乙酰氯代替乙酸酐，原因是乙酰氯过于活泼，易使水杨酸分子中的羧基同时酰化。
COOHOH+（CH3CO）2OH+COOHOCOCH3+CH3COOH
由于水杨酸分子中既有羧基又有羟基，因此在生成乙酰水杨酸的同时，水杨酸分子之间也可能发生缩合反应，生成少量的聚合物。
nCOOHOHH+ＯＨＯＯＨn+（n-1）H2O
乙酰水杨酸能与NaHCO3反应生成水溶性钠盐，而副产物聚合物却不能溶于NaHCO3水溶液，故可采用过滤法除去聚合物杂质。分离后的乙酰水杨酸钠盐溶液通过酸化，即可得到产物乙酰水杨酸。
由于乙酰化反应不完全或产物在分离步骤中发生水解反应，导致产品中还有可能存在杂质水杨酸。水杨酸含量一般相对较少，它可以在各步纯化步骤或最后的重结晶过程中被除去。与大多数酚类化合物一样，水杨酸可与三氯化铁形成深紫色络合物；而乙酰水杨酸因酚羟基已被酰化，不再与FeCl3发生显色反应。因此可用三氯化铁水溶液检验产品中是否存在残余的水杨酸。
三、仪器与试剂
1。 仪器
普通玻璃仪器、标准口玻璃仪器、电子天平、循环水真空泵、红外灯、加热恒温磁力搅拌器、显微熔点测定仪。
2。 试剂
水杨酸、乙酸酐（新蒸）、85%磷酸、饱和碳酸氢钠、浓盐酸、1%三氯化铁溶液、乙酸乙酯。
四、实验步骤
1． 乙酰水杨酸的制备
在干燥的100mL圆底烧瓶中加入2g（0。014mol）水杨酸、5mL（0。05mol）乙酸酐[2]、10滴85%浓磷酸，安装回流冷凝管。磁力搅拌、水浴加热使水杨酸全部溶解，控制水浴温度在85~90℃[3]，维持1５min。取出烧瓶并趁热立即加入3mL水，使过量的乙酸酐水解。反应完毕后，将反应物转入烧杯中，加入22mL水，并用冰水浴冷却，使晶体析出（若无晶体析出，可用玻璃棒摩擦烧杯内壁，促使结晶析出）。待晶体析出后，再缓慢加入15~25mL水，继续用冰水浴冷却使结晶完全。抽滤，用少量冷水洗涤后，将粗产物移至表面皿，在红外灯下烘干，称量。
2． 乙酰水杨酸的提纯
将粗产物移至250mL烧杯中，在搅拌下缓慢加入约25mL饱和NaHCO3溶液，加完后继续搅拌几分钟，直至无CO2气泡产生。抽滤，除去少量副产物聚合物，用5mL水冲洗漏斗，合并滤液。将滤液倒入预先盛有5mL浓盐酸和10mL水的烧杯中搅拌均匀，即有乙酰水杨酸晶体析出。将烧杯用冰水浴充分冷却，使结晶完全。抽滤，少量冷水洗涤晶体。抽干后，将晶体转移至表面皿，在红外灯下烘干，称量。
3． 产品纯度检测
取少许产品放在点滴板上，加入1~2滴1%FeCl3溶液，观察有无颜色变化。若有显色现象，说明仍有未反应的水杨酸残留，产物需进一步提纯。
4。 产品的精制
为了得到更纯的产品，可将上述晶体溶于少量乙酸乙酯中（约5~6mL）［４］，装上冷凝管在水浴上加热回流。若有不溶物出现，可用预热过的玻璃漏斗趁热过滤（注意：避开火源，以免着火）。滤液冷却至室温，此时应有晶体析出。将溶液置于冰水浴中冷却，结晶，抽滤，干燥后称量、测熔点。
乙酰水杨酸为白色针状晶体，熔点135~136℃[5]。其红外和核磁共振图谱见附录７（图25）。
本实验约需4h。【注释】
[1] 阿司匹林的历史开始于18世纪，最初的发现是柳树皮中的提取物具有强效止痛、退热及抗炎消肿作用，不久就分离、鉴定了其中的有效成分为水杨酸。1859年，Kolbe反应的发现使水杨酸的大规模生产得以实现，并供医用。但随后发现水杨酸酸性强，严重刺激口腔、食道及胃壁黏膜，故试图改进之。先制成水杨酸钠试用，发现虽然改善了其酸性和刺激性，却具有令人不愉快的甜味，大多数患者不愿意服用。1893年，合成了乙酰水杨酸，既保持了水杨酸钠的药效，又降低了刺激性、口味较好。1899年，Bayer公司上市了它的新产品——乙酰水杨酸，称为aspirin。1950年，aspirin摘入吉尼斯世界记录，被称为商业史上最成功的药物。1971年，英国皇家医学院John R Vane、瑞典斯德哥尔摩的卡罗林斯卡医学院K Surom和Bengt I Samuelsson先后解释了aspirin的药理（抑制体内前列腺素及相关生物活性物的形成），并共同获得1982年的Nobel医学或生理学奖。更有趣的是，1980年，科学家们共同确认了aspirin能防治心肌梗塞和脑血栓。Aspirin的产生历史是医药发展史上新药发现成功的典范，即开始都以植物的粗提取物或以民间药物出现，再由化学家分离出其中的活性成分、测定其结构并加以改造，结果才变成比原来更好的药物。
[2] 乙酸酐应是新蒸的，收集139~140℃的馏分，必须用干燥的量筒量取乙酸酐。
[3] 由于分子内氢键的作用，水杨酸与醋酸酐直接反应需在150~160℃下才能生成乙酰水杨酸。加酸的目的主要是破坏氢键，使反应在较低的温度（90℃）下就可以进行，从而大大减少副产物的生成，因此实验中必须控制好温度。
[4] 乙酰水杨酸也可以用乙醇、甲苯等溶剂重结晶。
[5] 乙酰水杨酸易受热分解，其分解温度为128~135℃。测定熔点时，应先将热载体加热到120℃左右，然后加入样品测定。
五、思考题
（1） 水杨酸与乙酸酐的反应过程中，浓磷酸的作用是什么？
（2） 如何鉴定产品中是否含有未反应的水杨酸？
（3） 本实验中加入碳酸氢钠的目的是什么？为何不用氢氧化钠代替碳酸氢钠？
实验３８乙酰乙酸乙酯