第二章 DNA生命密码（第2页）

好，现在就假设最原始的密码是二联密码而非三联密码，它们总共负责编码15个氨基酸（外加一个终止密码子）。这套早期的密码看起来似乎非常符合决定论，也就是说，早期密码完全由物理或化学因素形成。第一个字母和氨基酸前体之间的关系直截了当，而第二个字母又和氨基酸的疏水性相关。“偶然”在这里恐怕没太多插手的机会，因为物理定律不容许任何偶然。

但是第三个字母却是另外一回事。这个位置有很大的弹性，因此可以随机选择，所以就有可能让自然选择去选出一个“最适当”的字母。至少这是生物学家劳伦斯·赫斯特和斯蒂芬·弗里兰在20世纪90年代末提出的大胆主张。他们当时把天然基因密码和计算机随机产生的几百万组密码拿去比对，结果轰动一时。他们想知道，如果发生点突变这种把一个字母换掉的变异，哪一套密码系统最经得起考验。最经得起考验的密码系统应该能保留最多正确的氨基酸，或将它代换成另一个性质相似的氨基酸。结果他们发现，天然的基因密码最经得起突变的考验。点突变常常不会影响氨基酸序列，而如果突变真的改变了氨基酸，也会由另一个物理特性相似的氨基酸来取代。据此，赫斯特与弗里兰宣称，天然的遗传密码比成千上万套随机产生的密码要优良得多。它不但不是大自然密码学家愚蠢而盲目的作品，而且是万里挑一的密码系统。他们还说，这套密码除了可以忍受突变，还可以降低灾难发生时造成的损失，因此可以加快进化的脚步。因为如果突变不是灾难性的，那应该会带来更多的好处。

除非承认存在神明，不然唯一能解释这种杰作的就是自然选择。如果这是真的，那生命的密码就是进化出来的。事实上，我们已经发现这套“通用”的遗传密码，在细菌和线粒体之间存有一些细小的差异，如果这不是由其他因素造成的，那说明它们的密码系统确实可以在某些特殊情况下进化。但你也许会问，这样的改变为什么没有造成如克里克所说的破坏呢？答案是偷偷地改。如果一个氨基酸使用四组甚至六组密码子，那么其中也许有几组会更常用，那些较少用的就可以分配给其他不同（但是性质相似）的氨基酸，而不会造成灾难，如此一来密码系统就进化了。

总的来说，密码子中的密码是自然法则催生的，开始的时候，它和氨基酸的合成以及可溶性有关，接着则是增加多样性以及优化。那么现在的问题是，哪一种自然法则作用在谁身上？又是如何作用的呢？

关于这点目前还没有肯定的答案，同时也还有许多难题尚未解决。最先遇到的难题就是蛋白质与DNA两者谁先谁后，这种类似于鸡生蛋蛋生鸡的问题。因为DNA分子活性比较低，它需要特定蛋白质的帮助才能完成自我复制。但反过来讲，特定的蛋白质不是无缘无故产生的，它们需要经过自然的筛选，而要通过自然选择，它们就必须能被遗传且能产生变异。然而蛋白质本身不是遗传的模板，它要由DNA编码。所以问题就是，蛋白质没有DNA就无法进化，而DNA没有蛋白质也无法进化。如果两者缺一不可，那进化就永远无法发生。

在20世纪80年代中期，科学家有一项超凡的发现，那就是RNA可以当作催化剂。RNA分子很少形成双螺旋，它们常卷成小而复杂的形状，同时具有催化作用。这样一来RNA分子就可以打破前面的困境。在假设的“RNA世界”里面，RNA既可以扮演DNA的角色也可扮演蛋白质的角色，它可以催化自我复制以及很多其他反应。现在密码不再是DNA的专属，它也可以通过RNA和蛋白质的直接作用来产生。

从现代细胞工作的角度来看，该假设是有意义的。今天的细胞里，氨基酸并不会和DNA直接接触，当细胞需要合成蛋白质时，许多基础反应都是由“RNA酶”（叫作核酶）催化完成的。“RNA世界”这个词，出自沃森的哈佛同事沃尔特·吉尔伯特发表在《自然》上的一篇论文。该论文是现在有史以来阅读量最多的文章之一。该假设对学界有着催眠般的影响力，它让生命密码的研究方向，从“DNA密码如何编码蛋白质”转向“RNA和氨基酸之间到底发生了什么”，然而至今我们仍没有明确的答案。

在对RNA世界充满兴趣的氛围之下，你也许会很惊讶，小片段RNA分子的催化性质竟然被忽略了。如果较大的RNA分子具有催化能力，那么很小片段的RNA分子，像单个或一对字母组成的那种RNA，或许也有催化力，尽管能力没大段的那么强。最近受人景仰的美国生物化学家哈德罗·莫洛维兹，与分子生物学家谢利·科普利以及物理学家埃克里·史密斯合作，指出了这种可能性。他们的构想或许不完全对，不过我认为在解释生命密码起源时，这就是我们所需要的理论。

莫洛维兹他们假设由一对字母组成的RNA（术语称为双核苷酸）也可以作为催化剂。他们认为双核苷酸会和氨基酸的前体（比如丙酮酸）结合，然后催化它们成为氨基酸。至于催化成哪一种氨基酸，则要看双核苷酸里的字母是什么（规则就如前面讨论过的）。理论上第一个字母会决定氨基酸的前体，第二个字母决定反应形式。比如说，如果两个字母是UU，那么丙酮酸会先接上来，然后被转换成疏水性极强的亮氨酸。同时莫洛维兹也为这个简单而迷人的构想，提供了许多可行的反应机制，让它们看起来可行。不过我还是希望有一天能看到这些反应真的在试管里发生。

现在，从这里到三联密码只剩下两步了（至少理论上如此），而它们都只需要简单的字母配对即可。首先，一段较大的RNA分子和双核苷酸通过惯常的碱基配对法则配对，也就是G配C，A配U。接着氨基酸会被转移到这个较大的RNA分子上，因为分子较大，吸引力也比较大。[6]结果就是一段RNA分子接了一个氨基酸，而氨基酸的种类取决于最初携带它的双核苷酸字母。这其实就是克里克当初提倡的“适配器”原型：一段RNA链带着一个“正确的”氨基酸。

当然整套理论都还只是假说，目前也没有太多证据可以证明。但是重要的是它为解开密码起源之谜带来希望之光，从简单化学反应到三联密码诞生，看起来也有可能发生，也可以被实验检验。尽管如此，你也许会认为这一切虽然听起来很好，但是我一直在讲的RNA分子好像直接长在树上，随便摘就有似的。而且我们是如何从简单化学反应，走到对蛋白质进行自然选择？又如何从RNA进步到DNA？最近几年的研究结果提供了一些不俗的答案。而新的发现恰好支持第一章提到的生命诞生于海底热泉的假设。

第一个要问的问题就是，RNA分子是从哪里来的。虽然我们对RNA世界已经研究了20年，然而这个问题却几乎从来没有被好好地问过。一个大家绝口不提但是极为愚蠢的假设是：RNA不知为何就这样存在于原始汤中。

我不是开玩笑的，科学家的研究大多解答极其专一的问题，他们不可能一次回答所有的问题。美妙又威力无穷的RNA世界假说，其实建立在一个“恩赐”上，也就是RNA事前已经存在了。对于提倡RNA世界的先驱来说，重点不在于RNA从哪里来，而在于它们能做什么。当然还是有人对RNA的合成过程感兴趣，然而他们却很快地陷入各自的小圈子里，循环往复地为自己所拥护的假说争辩。或许RNA是在外太空由氰化物合成的，或许它们是闪电击打地球上的甲烷和氨气合成的，又或许它们是在海底火山口冶炼愚人金时一起产生的。这些假设都各有各的优点，但是也都面临一个非常基本的问题，那就是“浓度问题”。

要制造单一的RNA字母（核苷酸）并不容易，不过如果核苷酸浓度够高，它们会很快形成聚合物（也就是RNA分子）。大量的核苷酸分子会自动聚在一起变成RNA长链。但是当核苷酸浓度降低时，逆反应就会发生，RNA会自己降解成单一核苷酸。问题就在这里，RNA每自我复制一次，就会消耗核苷酸，因此导致核苷酸浓度降低。除非有办法持续快速地生产核苷酸（且一定要比消耗速度快），否则RNA世界不可能行得通，当然也无法解决任何问题。这样当然不行。所以，任何人如果想要在科学上获得一点实质的进展，那最好先把RNA当作天赐的礼物。

不过碱性热泉还可以做得更多。理论上较长的RNA链或DNA链，因为体积较大更容易填满孔洞，会比单一核苷酸累积更多。据估计，100个碱基大小的DNA分子可以累积到起始浓度的1000万亿倍。如此高的浓度足以让我们前面讨论过的各种反应发生，比如RNA分子彼此结合之类。最有趣的是在这里忽高忽低的温度环境中（如热循环一般），可以发生全世界实验室里随处可见的聚合酶链式反应（简称为PA分子复制。在进行PA分子解旋，然后DNA就可作为模板，等温度较冷时就有一条单链可以开始复制。结果导致分子复制的速度呈指数级增加。[7]

总结一下，热泉区的温度梯度可以让核苷酸浓度增加到某种程度，从而促进RNA分子形成。同样的梯度也会增加RNA的浓度，有利于分子接触。而忽高忽低的温度可以促使RNA复制。我们恐怕很难找到一个比这里更适合形成RNA世界的地方了。

那么关于第二个问题，我们如何让RNA分子从自我复制、彼此竞争的世界，走向一个比较复杂，并开始制造蛋白质分子的世界呢？同样，热泉也许可以给我们答案。

如果在试管里加入RNA，然后再放入一些材料以及所需的能量（比如ATP），它就会自我复制。事实上，除了自我复制以外，它还会开始进化，这是20世纪60年代美国分子生物学家索尔·斯皮格曼和其他人所观察到的现象。RNA在试管里面复制几代之后，复制速度会越快来越快，近乎疯狂。虽然实验过程有人工参与，但它们自发变成了会不断加速自我复制的RNA链，超乎想象，简直就是“斯皮格曼的怪物”。有趣的是，你可以从任何东西开始反应，不管是如病毒那样复杂的RNA，或者是人工合成的简单的RNA。你甚至也可以只加入一些核苷酸外带一些聚合酶去把它们连在一起。不管你从哪里开始，它们最后都会趋向相同的结果，就是变成一样的“怪物”，一样疯狂自我复制的RNA链。这些斯皮格曼怪物很少超过50个字母，就像分子版的《土拨鼠之日》[8]。

我们已经看过RNA可以完美地解决DNA和蛋白质谁先谁后的问题，那么现在谁来打破RNA出现的问题？其实答案就在眼前，那就是碱性热泉已经做好的无机矿物细胞。这样的矿物细胞大小恰好和真的细胞一样，而且热泉区又无时无刻不在制造它们。所以如果一个细胞内包含的所有分子，可以源源不断地产生新的材料帮助自我复制，那么这个细胞就会开始“繁殖”，也就是说，细胞内的材料会集体侵入其他无机细胞的空腔。相反，如果是一群只晓得尽快复制自己的“自私”RNA，那最终它们就会输掉竞争，因为它们不会持续产生复制自我所需的新材料。

换言之，碱性热泉环境会渐渐地淘汰只会快速复制自我的RNA分子，而选择出具有完整代谢功能、能独力运作的完整细胞。毕竟蛋白质才是真正能够支配代谢的主角，不可避免地，它们一定会取代RNA。不过蛋白质当然不会突然出现，最早的代谢一定是由矿物质、核苷酸、RNA、氨基酸和一些复杂一点的分子（比如接在RNA上的氨基酸）共同协力完成。这里的重点是，原本只是简单的分子间化学亲合力，在这个允许细胞自由增生的环境中，变成筛选复制整体的能力，也就是说，筛选出能够自给自足，最终可以独立自主的生命。而DNA起源的最后一条线索，正是从已经自主的生命里找到的。

细菌之间有一道巨大的鸿沟，将它们分成两群。在第四章里我们将会看到这鸿沟对进化来说有多重要。在此，我们只要关注它和DNA起源的关系即可，不过这关系也够深厚了。鸿沟的一边是真细菌（eubacteria，希腊文的意思为“真正的”细菌），另一边是一群从许多方面来看都和真细菌一样的细菌。这第二群细菌现在叫作古细菌，或简称古菌。古细菌之所以得名，是因为当初认为它们存在已久非常古老，不过现在有部分学者认为，古细菌未必比真细菌古老多少。

如果该主张不是来自聪明又严谨的计算遗传学家尤金·库宁，那我大概会满腹怀疑地掉头走开。库宁是位俄裔美国科学家，现在任职于美国国立卫生研究院。库宁的团队并非一开始就试图去证明这个全新的观点，他们是在系统地比对真细菌与古细菌的DNA复制系统时，无意间发现的。细致比对真细菌与古细菌的基因序列之后，库宁他们发现这两种细菌使用的蛋白质合成机制大同小异。比如说，它们从DNA转录到RNA，再从RNA翻译成蛋白质的过程非常类似，而且使用的酶也显然来自同一个共祖（这是基因序列比对的结果）。但是它们复制DNA所使用的酶就不是一回事了，这两者之间几乎没有什么共通性。我们只能用这两种细菌分异太久来解释这一奇怪的现象，但是问题就是，为什么分异时间一样久的DNA转录和翻译系统，却没有产生这样极端的差异呢？最简单的解释，就是库宁所提出的那个全新假说：DNA的复制系统曾经进化过两次，一次在古细菌里，一次在真细菌里。[9]

该假说对大多数人来说十分骇人，不过对一位杰出而个性温和、在德国工作的“得克萨斯人”来说却正好满足需求。我们在第一章提到过生物化学家马丁，此时他已经和罗素一起合作在探索碱性热泉的生化反应了。马丁和罗素在2003年发表了一篇完全不合当代主流意见的论文，提出他们自己的独到见解。他们认为古细菌与真细菌的共祖，并非可以自由生活的有机体，而是受困在多孔矿物岩石区的某种会自我复制的东西，但它们尚未逃离迷宫般的热泉矿物细胞腔。为了支持自己的观点，马丁和罗素还列出了一长串古细菌与真细菌之间难以理解的差异。特别是两者的细胞膜和细胞壁的构造完全不同，似乎暗示了两群细菌为了从相同的岩石禁锢里出逃，各自进化出了不同的逃离机制。这样的假说对大部分的人来说都太过新异，但是对库宁来讲，简直就是为他的观察结果量身定做的。

很快马丁和库宁就开始合作，讨论基因与基因组起源于碱性热泉的可能性，然后在2005年发表了那些充满启发性的想法。他们认为古老矿物细胞的生命周期，或许与现在的反转录病毒十分类似，比如艾滋病毒。反转录病毒的基因组通常都很小，成分是RNA而非DNA。当反转录病毒入侵细胞后，它会用一种“反转录酶”把自己的RNA反转录成DNA。这段DNA就会插入宿主细胞的基因组中，当宿主细胞读取自己的基因时，也会一起读到病毒的基因，从而帮助病毒完成复制。所以当病毒复制自己时，使用的是DNA，然而它却把RNA作为遗传物质，传给下一代。病毒缺乏的正是复制DNA的能力。一般来说，这种比较复杂的程序都需要许多酶共同参与。

不过在矿物细胞里就不一样了。矿物细胞可以提供至少两个好处，让RNA式的生命进化得更复杂。第一个好处是许多独立生活所需的物资，热泉都可以免费提供，这样至少让细胞有个好的开始。比如快速增加的矿物细胞已经有完整的外膜，也会提供能量。就某方面来说，广布在热泉口的会自我复制的RNA，已是病毒了。第二个好处则是这些群聚在一起的RNA分子有很多机会，可以通过互相连通的矿物细胞彼此混合，任意配对。“合作融洽”的RNA分子们，如果可以一起扩散到邻近的细胞里，就有可能在选择中胜出。

马丁和库宁所设想的，就是这样一种出现在矿物细胞中的互助合作式的RNA分子，每段RNA分子各自携带相关基因中不同的几个。这种生活模式当然有缺点，其中最大的致命伤就是RNA族群有可能面临找不到配合对象的窘境。然而如果有一个细胞能够把所有合作愉快的RNA片段都转换成一整段DNA，那它就掌握了所有的“基因组”，可以保存所有的优点。它可以用类似反转录病毒的方式繁殖，把所有基因转录成一群RNA，然后感染邻近的细胞，让它们也有能力把所有的遗传信息再存回DNA银行里。每一群RNA都从这个银行里直接铸造，所以不太容易出错。

矿物细胞要在这种情况下“发明”DNA有多难？可能不会很难，事实上，应该会比发明复制DNA的整套机器简单得多（复制RNA比复制DNA简单）。DNA和RNA在化学成分上只有两处小小的不同，但是加在一起却让整个结构大不相同：一个是卷曲又具有催化能力的RNA分子，另一个是具象征意义的双螺旋DNA（在沃森与克里克1953年发表在《自然》上的论文里曾经不经意地这样预测过）。[10]这种细小的变异在热泉区恐怕很难不发生。这个反应第一步要先从核糖核酸（RNA）上移走一个氧原子，让它变成“脱氧”核糖核酸（DNA）。这种机制牵涉到一些活性很强的中间物（也就是自由基），至今仍可在碱性热泉中发现。反应的第二步则要在尿嘧啶（U）上面加上一个甲基（CH3-），让它变成胸腺嘧啶（T）。同样，甲基是甲烷的自由基碎片，在碱性热泉口更是信手拈来。

故事中还有太多细节没有讲到，还缺少很多的片段，但我试着把故事拼凑得完整而有意义。我不会假装本章里所讨论的假说都已成定论，它们只不过是遥远的过往透露给我们的一点线索而已。但是这些线索都非常有用，并且有朝一日一定可以被某个可信的理论解释得更完美。在生命的密码里面确实隐藏着某种模式，是化学反应和自然选择一起作用才形成的。海底热泉的热流确实可以浓缩核苷酸、RNA和DNA，并让这迷宫般的矿物细胞变成理想的RNA世界。而在真细菌和古细菌之间，也确实存有着无法简单解释的差异。种种迹象都显示生命的初始形式始于反转录病毒。

我由衷地认为在本章讲的故事很可能就是真相，这让我十分兴奋。不过在内心深处，却仍有一个疑点困惑着我，那就是某些线索暗示生命曾经在碱性热泉口进化了两次。究竟是成群的RNA从一个热泉感染到邻近的另一个热泉，最终遍布大海，让自然选择在全球进行，还是在某一个特别的热泉，其特殊的环境让古细菌与真细菌可以同时诞生？或许，我们永远也不会知道答案。在偶然与必然之间，仍有许多空间留给我们思考。

[1]你也许会怀疑，如果有这么多的突变，为什么到现在我们还没被突变给毁了？这个问题同样困扰着许多生物学家。不过答案就在一个字：性。关于这点我会在第五章详述。

[2]这个数据是指DNA序列的相似性。在黑猩猩和人类分家之后，还发生了其他较大的基因改变，比如染色体融合或缺失，导致两者全部基因组的相似性大概在95%。相较之下，人和人的基因差异非常微小──大家的基因有99。9%都一样。这种有限的差异代表的正是最近发生的族群“瓶颈效应”，也就是说，大约在15万年以前，非洲的某一个小族群，通过一波又一波的迁徙，形成现在全世界所有的人类。

[3]在RNA里面不像DNA一样使用胸腺嘧啶（T），它被置换成另一个略微不同的分子，叫作尿嘧啶（U）。这是DNA与RNA分子的不同之一，另一个不同之处则是RNA使用的糖类叫作核糖，而不是DNA使用的脱氧核糖。此外这两者就没有差异了。稍后我们会看到这两处小小的化学差异如何造成巨大的功能差异。

[5]你可以不管这些化学分子名称，但是我还是要介绍一下：所有由α-酮戊二酸所合成的氨基酸，其三联密码第一个字母都是C；所有由草酰乙酸合成的氨基酸，第一个字母都是A；所有由丙酮酸合成的氨基酸，第一个字母都是T；最后，所有简单前体通过单一步骤所合成的氨基酸，第一个字母都是G。

[6]氨基酸和哪一小段RNA连接，很可能取决于这段RNA的序列。美国科罗拉多大学的迈克尔·雅鲁斯与他的同事曾经研究过，含有比较多反密码子的小段RNA，与“正确氨基酸”的结合力，比其他任何氨基酸的结合力都大好几百万倍。

[7]在实验室里进行反应需要酶──DNA聚合酶，而看起来在热泉要促进DNA或RNA复制也需要酶，但这并不是说一定要蛋白质做成的酶才行，一个由RNA形成的复制酶应该也可以。现在寻找这种由RNA形成的复制酶变得像在寻找圣杯一样，科学家认为它极有可能存在。

[8]该片主人公偶遇暴风雪后，一直重复过同一天。

[9]真核生物复制DNA的方法，来自古细菌而非真细菌，至于为什么，我会在第四章讨论。

[10]沃森和克里克注意到：“不太可能用核糖代替脱氧核糖做出这种结构（双螺旋），因为多出来一个氧原子会太挤，对于产生范德华力（分子间作用力）的距离来说太近了。”